Berry, FR900359 – kısaltılmış FR – olarak adlandırılan ve bir böcek ilacı olarak ikiye katlanan doğal bir toksin üretir. FR, uveal melanomlu hastalarda onkojenik Gαq/11 sinyal yolunun bir inhibitörü olarak çalışabilir. Bu haber Bonn Üniversiteleri ile Magdeburg ve Magdeburg’dan ABD’li araştırmacılarla işbirliği içinde geliyor.
Science Signaling’de yayınlanan bulgular, G proteini α alt birimleri Gαq ve Gα11’e müdahale etme yeteneğinin, mitojenik ERK yolunun başarılı bir şekilde bloke edilmesiyle sonuçlandığını ortaya koyuyor. Bu yol, proliferasyon olarak da bilinen hızlı hücre bölünmesinde birleşen ve sürekli ve kontrolsüz bırakan, kanser gelişiminin ve ilerlemesinin önemli bir özelliği olan anahtar sinyal kasetlerinin çekirdeğinden biridir.
Önerilen makale: mustang güneş gözlüğü fiyatları hakkında bilgi almak ve yeni moda ürünlere ulaşmak için ilgili sayfayı ziyaret edebilirsiniz.
G proteinlerine çarpmak
Gq proteinlerindeki mutasyonlar, uveal melanom gelişiminde anahtar onkojenik itici güçlerdir. Gq proteinleri, G proteinine bağlı reseptörlerin (GPCR’ler) aşağı akış efektörleridir.
GPCR’ler, terapötik ilaçların dörtte birinden fazlası için doğrudan veya dolaylı hedeflerdir ve hücre dışı uyaranları saptarlar ve hücre içi guanin nükleotit bağlayıcı proteinlerdeki (G proteinleri) konformasyonel değişiklikler yoluyla sinyali zarlar boyunca iletirler. Bunlar, bir dizi reseptörü modüle eden α, β ve γ alt birimlerinden oluşur.
Gq/11 alt kümesi, aşağı akış reseptörlerinin böyle bir ailesidir; daha fazla akış aşağı sinyal moleküllerini aktive etmek, birkaç yanıtı ortaya çıkarmak için sinyal kaskadını sürdürür. Gq/11 proteinleri, tümörijenez ile ilişkili olduğundan, bunlar potansiyel terapötik hedeflerdir.
Bir sinyal yolu bozucu olarak FR
Ardisia crenata Sims bitkisinden elde edilen siklik bir depsipeptit olan FR900359, hem vahşi tip Gαq’nın hem de aktive edici mutasyonları barındıranların aktivitesini inhibe edebilir. FR bunu, sinyal aktarımı için gerekli bir adım olan nükleotid değişimini bloke ederek başarır. Spesifik olarak, onkojenik Gαq/11 proteinleri, guanozin trifosfatı (GTP) hidrolize etmek için azaltılmış içsel yeteneğe sahiptir, bu da birikmesine neden olur.
Araştırmacılar bu etkiyi, üç farklı UM tipini FR ile sorgulayarak keşfettiler. Bu, hücrelerin kanser hücrelerinden vahşi tip melanositlere dönmesine neden oldu. Sidney Kimmel Kanser Merkezi’nde (SKCC) Dr. Jeffrey Benovic’in ekibi tarafından keşfedildiğinden bu yana, daha yeni bir çalışma, FR900359’un, Benovic’in ekibinin önerdiği gibi, PLCβ yolundan ziyade ağırlıklı olarak ERK sinyal yolunu bloke ettiğini bildirdi.
Annala ve diğerleri tarafından yürütülen çalışma, fare ksenogreft modellerinde Gαq kaynaklı uveal melanom büyümesini azaltmada FR’nin etkinliğini de göstermiştir. Toplamda, bu çalışmalar, FR900359 ve türevlerinin, Gq/11 proteinlerindeki mutasyonların neden olduğu uvea melanomunun tedavisi için uygun bir seçenek olduğunu göstermektedir.
FR900359’un etkinliğine rağmen, hem aktivasyon mutasyona uğramış hem de mutasyona uğramamış Gα proteinlerini etkileme dezavantajına sahiptir; bu nedenle yan etki olasılığı vardır. Sonuç olarak araştırma, Gα protein sinyalinin bir başka gerekli bileşeni olan ARF6’yı hedeflemeye de odaklandı.
Gelecekte G proteini hedeflemesi için umut verici bir umut
Bu çalışmalara kadar, mutasyonla aktive edilmiş Gαq ve Gα11 terapötik olarak hedeflenmemişti ve önceki aşağı akış efektör hedeflemesi başarılı olmamıştı. Kavram kanıtı çalışmasında, Annala ve diğerleri. Gαq/11’in doğrudan hedeflenmesinin fizibilitesini gösterdi.
Alarich-Weiss-Strasse, Darmstadt Teknoloji Üniversitesi’nden Daniel Teitze başkanlığındaki Journal of Chemical Information and Modeling’de yayınlanan bir makale, sudan türetilen FR konformasyonunu belirledi. Bu, etkili bir G proteini inhibisyonu için konformasyonel stabilite tarafından sağlanan inhibisyonun son derece önemli olduğunu gösterdi.
Buna rağmen, Annala ve ark. Mutasyonla aktive edilmiş Gq’nun spesifik hedeflemesinin gelecekte başarılı olup olmayacağının belirsiz olduğunu belirtti – bu da bu caddenin gelecekteki araştırmalarda keşfedilecek bir yol olduğunu gösteriyor.
Optik Hakkında Bilgi 